THELIN 100 mg, comprimé enrobé, étui de 28

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire ( HTAP) dans le but d'améliorer la capacité à l'exercice chez les patients en classe fonctionnelle III (classification l'OMS). .

L'efficacité du traitement a été démontrée dans

. l'hypertension artérielle pulmonaire primitive

. l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique légère à sévère (classification de Child-Pugh A-C)

Augmentation des transaminases avant la mise en route du traitement [aspartate aminotranférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ASAT) > 3 x LSN].

Traitement concomitant par la cyclosporine A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

L'efficacité du Thelin administré en monothérapie n'a pas été établie chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle IV (classification NYHA/OMS). En cas de détérioration de l'état clinique, le relais par un traitement recommandé en traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire au stade sévère (ex : époprostenol) devra être envisagé (voir section Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique :

Des altérations de la fonction hépatique peuvent être associées à l'existence d'une hypertension artérielle pulmonaire La classe pharmacologique des antagonistes des récepteurs de l'endothéline, est associée à la survenue d'altérations de la fonction hépatique.

L'augmentation des transaminases ALAT et/ou ASAT associée à la mise en route d'un traitement par Thelin peut apparaître aussi bien à la phase précoce ou plus tardive après initiation du traitement, elle progresse ensuite lentement, et, généralement, est décrite comme asymptomatique. Durant les essais cliniques, les anomalies ont été réversibles dans la majorité des cas et lorsque les modalités de surveillance et d'interruption de traitement étaient respectées. L'augmentation des transaminases hépatiques peut régresser spontanément lors de la poursuite du traitement.

Les transaminases hépatiques ALAT et/ou ASAT sériques sont des marqueurs de la toxicité hépatique potentielle du Thelin et devront être mesurées avant l'initiation du traitement puis régulièrement tous les mois. L'initiation de Thelin est contre-indiquée chez les patients présentant une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la valeur normale (voir rubrique Contre-indications).Le mécanisme de la toxicité hépatique n'a pas été complètement étudié, il peut varier d'un médicament antagoniste de l'endothéline à l'autre. Une attention particulière doit être portée au suivi lors de l'initiation du traitement par sitaxentan chez les patients ayant dû interrompre un traitement antérieur par un médicament inhibiteur des récepteurs des endothélines en raison d'anomalies des enzymes hépatiques (voir rubrique Effets indésirables).

Recommandations en cas d'élévation des taux sériques d'ALAT et/ou d'ASAT après initiation du traitement :

Les modalités de surveillance et de modifications éventuelles du traitement sont fonction du niveau d'augmentation des transaminases hépatiques :

Si l'élévation des taux de transaminases hépatiques est symptomatique (tels que nausée, vomissements, anorexie, fièvre, douleurs abdominales, ictère ou léthargie ou fatigue inhabituelle) ou est associée à une élévation de la bilirubine totale > 2 x LSN, le traitement devra être interrompu et l'administration de Thelin ne doit pas être reprise..

Réintroduction de Thelin :

La réintroduction de Thelin ne sera envisagée que si les avantages potentiels du traitement dépassent les risques encourus et ceci lorsque les valeurs des taux sériques de transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la ré-introduction du traitement, il conviendra de se conformer aux recommandations détaillées à la rubrique Posologie et mode d'administration. Les taux sériques de transaminases seront contrôlés dans les 3 jours qui suivent la réintroduction, puis 2 semaines plus tard et ensuite le rythme des contrôles sera adapté selon les recommandations mentionnées ci dessus.

Insuffisance hépatique préexistante:

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante. Thelin est contre-indiqué chez les patients présentant une élévation des transaminases hépatiques avant le début du traitement [> 3 x LSN, voir rubrique Contre-indications).

Hémorragie

Thelin expose les sujets traités à un risque accru d'hémorragie, principalement sous la forme d'épistaxis et d'hémorragie gingivale.

Antagonistes de la vitamine K

Thelin favorise l'augmentation des concentrations plasmatiques des antagonistes de la vitamine K (tels que warfarine, acénocoumarol et fenprocoumon) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Médicaments inhibiteurs des transporteurs des anions organiques (OATP) Les conséquences de l'interaction avec les inhibiteurs des transporteurs des anions organiques (OATP) puissants (tels que certaines statines, inhibiteurs de la protéinase, antituberculeux ) reste non évaluée.  Si l'administration concomitante des traitements ne peut être évitée, les patients devront être étroitement surveillés afin de parer à la survenue d'effets indésirables dont le risque est majoré du fait de l'augmentation attendue des concentrations plasmatique en sitaxentan (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Agents contraceptifs oraux

Thelin augmente l'exposition systémique aux oestrogènes administrés en contraceptifs par voie orale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Par conséquent, et notamment en cas de consommation tabagique, le risque thromboembolique est augmenté. Compte tenu de la majoration théorique du risque thromboembolique, le traitement par antagonistes de la vitamine K conventionnellement utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire doit être envisagé.

Grossesse

En raison du risque potentiel de tératogénicité, Thelin ne devra pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans méthode de contraception fiable. Si nécessaire, un test de grossesse devra être effectué (voir section Grossesse et allaitement).

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de Thelin chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire. Néanmoins, des cas d'oedème pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital du patient ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement la prostacycline) utilisés dans ces situations. Par conséquent, la survenue de signes cliniques évocateurs d'un oedème pulmonaire aigu après administration de Thelin doit faire évoquer une maladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.

Concentration en hémoglobine

Des cas de diminution, dose-dépendante, du taux d'hémoglobine associés à l'administration de Thelin ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). La plupart des cas ont été observés au cours des premières semaines de traitement et les valeurs des taux d'hémoglobine se sont stabilisées après 4 semaines de traitement. Il est recommandé de contrôler le taux d‘hémoglobine avant l'initiation du traitement, après 1 et 3 mois, puis tous les 3 mois. En cas de diminution significative des taux d'hémoglobine, les investigations adaptées devront être conduites afin de déterminer la cause et la conduite thérapeutique à envisager.

Excipients

Les comprimés de Thelin contiennent du lactose monohydrate. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de carence en lactase de Lapp ou de malabsorption de glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Description générale

La sécurité de Thelin a été évaluée lors d'études cliniques chez plus de 1200 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire ainsi que par les données de pharmacovigilance rapportées depuis la mise sur le marché.

A la dose utilisée durant les essais comparatifs contre placebo menés chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire , les effets indésirables les plus fréquents rapportés comme au moins possiblement liés au traitement par Thelin étaient : céphalées chez 15 % des patients, oedème périphérique (9% des patients) et congestion nasale (9 % des patients).

Dans chaque groupe de même fréquence de survenue, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité croissante. Les fréquences de survenue sont désignées comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (>100, <1/10), peu fréquent (>1/1 000, ≤1/100), rare (>1/10 000, ≤1/1 000) et très rare (≤1/10 000).

Effets indésirables

Elévation des transaminases hépatiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

L'élévation des taux sériques des ALAT et/ou des ASAT est liée au sodium sitaxentan. Lors d'études de phases 2 et 3 menées avec le sitaxentan administré par voie orale chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une élévation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT > 3 LSN a été observée chez 5 % des patients sous placebo (N=155) et 7 % des patients traités par 100 mg de Thelin (N=887). L'élévation du taux d'ALAT > 5 LSN était de 4 % (36/887) dans le groupe traité par sitaxentan 100 mg une fois/jour et de 0,6 % dans le groupe sous placebo (1/155). La population des sujets traités par sitaxentan incluait également des patients (N=53) qui avaient arrêté un traitement antérieur par un autre antagoniste des récepteurs des endothélines en raison d'anomalies de la fonction hépatique. Ces sujets présentent un risque accru de développer une augmentation des ALAT et/ou des ASAT >3 x LSN (19 %, N= 10/53). La plus grande prudence est requise chez ces patients si un traitement par sitaxentan est initié.

Diminution de l'hémoglobine (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

La diminution moyenne globale de la concentration en hémoglobine chez les patients traités par Thelin était de 0,5 g/dl (variation à la fin du traitement par rapport à la valeur de base). Lors d'études comparatives contre placebo, des diminutions significatives de l'hémoglobine (diminution de > 15 % par rapport à la valeur mesurée en début d'étude et un taux concentration inférieure à la valeur limite inférieure de la normale) ont été observées chez 7 % des patients traités par Thelin (N = 149) et 3 % des patients sous placebo (N = 155). Une diminution de la concentration en hémoglobine d'au moins I g/dl a été observée chez 60 % des patients traités au Thelin contre 32 % de patients sous placebo.

Expérience depuis la mise sur le marché :

Les évènements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sont similaires à ceux rapportés au cours des études cliniques.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée clinique humaine concernant la prise de sodium sitaxentan au cours de la grossesse. Un effet tératogène a été retrouvé chez le rat (voir section Données de sécurité préclinique). Les effets potentiels chez l'homme sont inconnus. Le Thelin ne doit pas être utilisé en cours de grossesse sauf en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique n'est disponible.

Allaitement

Le sodium sitaxentan a été retrouvé dans le plasma de rats allaités par des rats femelles traitées au sodium sitaxentan, indiquant le passage du sitaxentan dans le lait maternel. Le passage dans le lait humain n'est pas connu. Les femmes traitées par Thelin ne doivent pas allaiter.

Femmes en âge de procréer

Le traitement ne devra pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans méthode de contraception fiable en raison du risque potentiel de tératogénicité. Si nécessaire, un test de grossesse devra être effectué.

Le sodium sitaxentan est métabolisé dans le foie par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4/5 du cytochrome P450. Le sodium sitaxentan exerce un effet inhibiteur sur le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, sur les CYP2C19, CYP3A4/5 et CYP2C8. Une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2C9 est attendue en cas d'administration concomitante avec le sitaxentan sodique. Le risque d'interactions cliniquement significatives est peu probable avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 ou le CYP3A4/5. Il n'a pas été retrouvé d'effet du sodium sitaxentan sur le transporteur de la p-glycoprotéine mais il est présumé qu'il soit un substrat des protéines de transport d'OATP.

Effets d'autres médicaments sur Thelin:

Les inhibiteurs des transporteurs des anions organiques (OATP) : l'administration simultanée de Thelin avec la cyclosporine A, un inhibiteur puissant d'OATP , a entrainé une augmentation de la C_min d'un facteur 6, et une augmentation de 67% de l'ASC du sitaxentan. En conséquence, l'utilisation de Thelin chez les patients recevant de la cyclosporineA est contre indiquée (voir rubrique Contre-indications).il n'a pas été mis en évidence de modification de la clairance de la cyclosporineA.

L'intensité de l'interaction avec d'autres inhibiteurs des OATP (certains inhibiteurs de l'HMGCoA reductase tels que l'atorvastatine, les inhibiteurs des protéases tels que le ritonavir, les antituberculeux bactériostatiques tels que la rifamycine) n'a pas été étudiée mais une augmentation des taux de sitaxentan plasmatiques est attendue. Sa signification clinique reste inconnue. Une surveillance étroite est préconisée chez ces patients lorsque ce type d'association est indiqué. De plus, les études cliniques d'interaction avec le nelfinavir , un inhibiteur modéré des OATP, et la pravastatine, un inhibiteur ayant une faible affinité avec les OATP, n'ont pas montré de modifications cliniquement significatives des taux de sitaxentan plasmatiques.

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C19, du CYP2C9 et du CYP3A4/5) : l'administration concomitante de Thelin et de fluconazole n'a pas d'effet sur la clairance du sodium sitaxentan.

Kétoconazole (substrat et inhibiteur du CYP3A4/5): l'administration concomitante avec Thelin n'a pas entrainé de modification cliniquement significative de la clairance du sodium sitaxentan ou du kétoconazole

Nelfinavir (substrat du CYP3A4/5, du CYP2C19): l'administration concomitante avec Thelin n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de la clairance du sodium sitaxentan ou du Nelfinavir. La clairance du nelfinavir n'était pas modifiée de façon cliniquement significative chez un sujet identifié comme métaboliseur lent du CYP2C19.

Effets de Thelin sur d'autres médicaments :

Warfarine (antagoniste de la vitamine K, substrat du CYP2C9) : lors de l'administration simultanée de sodium sitaxentan, il a été retrouvé une augmentation de 2.4 fois l'exposition systémique à la S-warfarine. Lors de l'administration de sitaxentan chez les sujets traités par warfarine, l'effet anticoagulant thérapeutique (mesuré par l'International Normalised Ratio (INR)) est atteint avec des doses plus faibles de l'anticoagulant. De même, une augmentation de l'effet anticoagulant des analogues de la warfarine, tels que acénocoumarol, fenprocoumon et fluindione, est attendu. Aussi, chez les patients en cours de traitement par sodium sitaxentan, il est recommandé d'initier le traitement par anti-vitamine K à la dose la plus faible possible. Chez les patients en cours de traitement par les antagonistes de la vitamine K, il est recommandé de diminuer le traitement antivitamine K lors de l'initiation du sodium sitaxentan. Dans tous les cas, l'indice INR devra être régulièrement surveillé. L'ajustement de la dose requise de l'anti-vitamine K devra être réalisé par paliers très progressifs. Une surveillance inadaptée de l'INR peut exposer le patient à un risque d'augmentation incontrôlée de l'exposition à l'antivitamine K à l'origine d'un risque hémorragique avec pronostic vital engagé.

Contraceptifs oraux (substrat du CYP3A4/5) : lors de l'administration simultanée de Thelin et d'Ortho-Novum 1/35 (1 mg de noréthindrone/0,035 mg d'éthinyloestradiol) des augmentations de l'exposition systémique à l'éthinyloestradiol (substrat du CYP3A4/5) et à la noréthindrone (CYP3A4/5) de respectivement 59 % et 47% ont été retrouvées. Néanmoins, il n'a pas été mis en évidence de modification de l'activité anti-ovulatoire du contraceptif oral évaluée par les mesures des concentrations plasmatiques d'hormone folliculostimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et de progestérone (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Sildénafil (substrat du CYP3A4) : lors de l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de sildénafil et de Thelin, une augmentation de la C_max et de l'ASC_∞ de sildénafil de respectivement 18 % et 28 % ont été retrouvées. Il n'a pas été mis en évidence de modification de la C_max ou de l'ASC du métabolite actif (n-desméthylsildénafil). Ces modifications observées des concentrations plasmatiques de sildénafil n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L'interaction avec le sildénafil peut avoir un retentissement plus sévère si l'effet vasodilatateur atteint un seuil délétère. Les résultats de l'étude suggèrent qu'il n'y a pas lieu d'ajuster la dose de sildénafil lors de l'administration concomitante de sodium sitaxentan.

Nifédipine (substrat du CYP3A4/5) : il n'a pas été retrouvé de variation cliniquement significative de la clairance de la nifédipine lors d'une administration simultanée de Thelin. Ces données ne se réfèrent qu'à l'utilisation de nifédipine à faibles doses. Le risque d'augmentation de l'exposition systémique en cas d'administration de doses plus élevées de nifédipine ne peut être exclue.

Oméprazole (substrat du CYP2C19) : lors de l'administration simultanée de Thelin et d'oméprazole il a été observé une augmentation de 30% de la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC_0-24) d'oméprazole ; la concentration maximale (C_max ) est restée inchangée. Les variations de la surface sous la courbe n'ont pas été considérées cliniquement significatives.

Digoxine (substrat de la p-glycoprotéine) : lors de l'administration concomitante de Thelin il n'a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère l'absence d'effet sur le transporteur de la p-glycoprotéine.

Aucune étude clinique d'interaction n'a été réalisée avec un substrat du CYP2C8. Par conséquent, le risque d'interaction avec les médicaments de ce type ne peut donc pas être exclu.

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Thelin doit être administré par voie orale à la dose de 100 mg une fois par jour. Il peut être pris avec ou sans aliments et à tout moment de la journée.

En cas de détérioration clinique malgré un traitement par Thelin pendant au moins 12 semaines, d'autres traitements devront être envisagés. Néanmoins, certains patients n'ayant montré aucune réponse après 12 semaines de traitement par Thelin ont réagi favorablement à la 24^ème semaine; par conséquent, dans certains cas un traitement de 12 semaines supplémentaires peut être envisagé.

L'augmentation des doses n'apporte pas de bénéfice au regard des effets secondaires attendus, notamment en terme d'hépatotoxicité (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interruption de traitement

L'arrêt brutal du traitement par le sitaxentan sodique est peu documenté. Il n'a pas été observé d'événement évocateur d'un effet rebond.

Insuffisance hépatique :

Il n'a pas été mené d'étude chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Thelin est contre-indiqué chez les patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avant la mise en route du traitement [> 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)] (voir section Contre-indications).

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Enfant et l'adolescent (< 18 ans).

En l'absence de donnée d'efficacité et de sécurité, ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans.

Sujets âgés :

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Patients prenant d'autres médicaments :

L'efficacité et la sécurité de Thelin lors de son administration concomitante avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (ex : époprosténol, sildénafil, iloprost,) n'ont pas été étudiées dans le cadre d'essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administrations concomitantes.

24 mois

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Sans objet

II n'existe aucune expérience spécifique relative à un surdosage en Thelin. En cas de surdosage, traitement symptomatique et surveillance sont préconisés.

Lors d'essais cliniques, conduits avec Thelin administré à la dose de 1 000 mg/jour par voie orale pendant 7 jours chez des sujets volontaires sains, les effets indésirables les plus courants rapportés à cette dose étaient céphalées, nausées et vomissements.

Au cours d'un essai mené en ouvert dans le traitement de l'hypertension, 10 patients ont reçu 480 mg deux fois par jour de Thelin (soit une dose environ 10 fois supérieure à la dose maximale journalière recommandée chez l'homme) pendant 2 semaines maximum. Céphalées (parfois sévères), oedème périphérique et anémies étaient les effets secondaires les plus courants signalés chez ces patients, aucun d'entre eux n'étant jugé grave.

Lors d'une étude clinique dans l'hypertension artérielle pulmonaire, menée en ouvert, un cas d'insuffisance hépatique d'évolution fatale a été rapporté après administration chronique de sitaxentan à la dose de 600 mg/ jour administré en 2 prise par jour de 300 mg.

Classe pharmaco-thérapeutique : autres antihypertenseurs, code ATC : C02KX03

Mode d'action

L'endothéline-1 (ET-1) est un peptide paracrine et autocrine vasculaire puissant des poumons également impliqué dans les phénomènes de fibrose, de prolifération cellulaire, d'hypertrophie cardiaque et de remodelage, et il exerce une activité pro-inflammatoire. Les concentrations d'ET-1 sont augmentées dans le plasma et les tissus pulmonaires des patients atteints d'une hypertension artérielle pulmonaire, ainsi que d'autres troubles cardiovasculaires et maladies des tissus conjonctifs, notamment sclérodermie, insuffisance cardiaque aiguë et chronique, ischémie myocardique, hypertension systémique et athérosclérose, suggérant le rôle pathogène de l'ET-1 dans ces maladies. Dans les cas de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque, en l'absence d'antagonisme des récepteurs de l'endothéline , les augmentations de concentration d'ET-1 sont étroitement liées à la sévérité et au pronostic de ces maladies. En outre, une hypertension artérielle pulmonaire est également caractérisée par une activité réduite du monoxyde d'azote.

L'ET-1 agit par le biais des récepteurs de l'endothéline A (ETA), présents sur les cellules musculaires lisses et les récepteurs de l'endothéline B (ETB), présents sur les cellules endothéliales. Les effets prédominants résultant de la liaison de l'ET-1 à l'ETA sont une vasoconstriction et un remodelage vasculaire, tandis que la liaison à l'ETB entraîne une diminution de l'activité de l'ET-1 et un effet vasodilatateur/antiprolifératif lié pour une part à la libération de monoxyde d'azote et de prostacycline.

Thelin est un antagoniste puissant (Ki 0,35 nM) et très sélectif de l'ETA (environ 6 500 fois plus sélectif pour l'ETA que pour l'ETB).

Efficacité

Deux essais multicentriques, randomisés, en double aveugle contre placebo ont été réalisés pour démontrer l'efficacité. L'essai STRIDE-1, qui incluait 178 patients, a comparé 2 doses de Thelin administrées par voie orale (100 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) à un placebo pendant 12 semaines de traitement. L'essai STRIDE-2 mené sur 18 semaines chez un total de 246 patients répartis en 4 groupes : placebo une fois par jour, Thelin 50 mg une fois par jour, Thelin 100 mg une fois par jour et bosentan 2 prises par jour administrés en ouvert (cotation des critères d'efficacité effectuée en aveugle, utilisation du produit se conformant aux mentions en vigueur stipulées sur la notice inclue dans le conditionnement du médicament).

Les patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire modérée à sévère (classe fonctionnelle II-IV de NYHA/OMS) résultant d'une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (aussi appelée hypertension pulmonaire primitive), d'une maladie des tissus conjonctifs (CTD) ou d'une anomalie cardiaque congénitale (CHD).

Lors de ces études, le médicament étudié était ajouté au traitement en cours des patients, qui pouvait inclure un traitement par digoxine, des anticoagulants, des diurétiques, une oxygénothérapie et des vasodilatateurs (tels que inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion). Les patients présentant une atteinte hépatique préexistante et ou dont le traitement de l'hypertension pulmonaire ne correspondait pas au traitement conventionnel (ex : iloprost) étaient exclus.

La capacité à l'exercice était évaluée par un test de marche à 6 minutes mesurant la distance parcourue en 6 minutes après 12 semaines de traitement pour STRIDE-1 et après 18 semaines de traitement pour STRIDE-2. Dans les deux essais, le traitement par Thelin a produit une augmentation sensible de la capacité à l'exercice. L'augmentation par rapport à la valeur à l'inclusion de la distance de marche, (valeur corrigée par la valeur observée dans le groupe placebo), comparées aux valeurs de début d'étude étaient de 35 mètres (p=0,006 ; ANCOVA) et 31 mètres (p<0,05 ; ANCOVA), respectivement pour chacune des études.

Parmi les patients de l'étude atteints d'une connectivite, une différence statistiquement significative par rapport au placebo a été observée (37,73 mètres, p<0,05).

Une diminution des symptômes de l'hypertension artérielle pulmonaire était observée chez les patients traités par Thelin. Dans l'essai STRIDE-1, 59 patients sur 178 (33 %) étaient en classe fonctionnelle II NYHA (la valeur moyenne à l'inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 451 mètres) et 117 (66 %) étaient en classe fonctionnelle III (la valeur moyenne à l'inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 372 mètres ). Une amélioration significative de la classe fonctionnelle NYHA était observée chez 25 % des patients traités par Thélin (placebo 8 %, p<0,05). Dans l'essai STRIDE-2, 93 patients sur 246 (38 %) étaient en classe fonctionnelle II NYHA (la valeur moyenne à l'inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 370 mètres) et 144 patients (59 %) étaient en classe fonctionnelle III (la valeur moyenne à l'inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 322 mètres). Une amélioration significative de la classe fonctionnelle OMS était observée chez 12 % des patients traités par Thelin (placebo -3 %, p<0,05).

Les paramètres hémodynamiques ont été évalués dans l'étude STRIDE-1. Par rapport au traitement par placebo une amélioration (p<0,05) de l'index cardiaque de +0,3 l/min/m² (13 %), de la résistance vasculaire pulmonaire de -221 dynes*s/cm⁵ (22 %) et de la résistance vasculaire systémique de -276 dynes*s/cm⁵ (16 %) étaient observées dans le groupe de patients après 12 semaines de traitement par Thelin. La réduction de la pression artérielle pulmonaire moyenne de 3 mmHg (6 %) n'était pas statistiquement significative.

L'effet du Thelin sur l'évolution naturelle de la maladie n'est pas connu.

Données au long cours

Il n'existe aucune étude visant à démontrer un effet bénéfique du traitement par le sitaxentan sur la survie. Toutefois, les patients ayant terminé l'étude STRIDE-2 pouvaient être inclus dans l'étude de suivi à un an avec Thelin 100 mg. Au total, 145 patients ont été traités par Thelin 100 mg. Sur l'ensemble de cette population, les estimations Kaplan-Meier de la survie étaient de 96 % pour les patients après un an de traitement par le sitaxentan sodique. Les estimations de la survie à un an étaient similaires dans le sous-groupe de patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite et traités par Thelin (98 %). Ces estimations ont peut être été influencées par l'initiation ou l'ajout en cours d'étude de nouveaux traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire, qui portait sur 24 % des patients.

Absorption

Après administration par voie orale, le sodium sitaxentan est rapidement absorbé. Chez les patients souffrant d'une hypertension artérielle pulmonaire, des concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes en 1 à 4 heures. La biodisponibilité absolue de Thelin se situe entre 70 et 100 %. Lors d'une administration avec un repas riche en graisses, le taux d'absorption (C_max) de Thelin a été diminué de 43 % et le T_max retardé (augmentation 2X) par rapport aux conditions de jeûne, mais le taux d'absorption était le même.

Distribution

Le taux de fixation du sodium sitaxentan aux protéines du plasma (principalement l'albumine) est de plus de 99 %. Dans l'intervalle des concentrations thérapeutiques, le degré de liaison est indépendant de la concentration plasmatique Le sodium sitaxentan ne pénètre pas dans les érythrocytes et ne semble pas traverser la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme et élimination

Après administration orale à des volontaires sains, le sodium sitaxentan est fortement métabolisé. La mesure de l'activité standard in vitro a retrouvé une activité antagonistes de l' ET_A des métabolites majeures au moins 10 fois inférieure à celle du sitaxentan sodique. In vitro, le sodium sitaxentan est métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4/5.

Les études in vitro utilisant des microsomes du foie humain ou des cellules primaires d'hépatocytes montrent que le sodium sitaxentan inhibe le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, le CYP2C8, le CYP2C19 et le CYP3A4/5.

Environ 50-60 % de la dose administrée par voie orale sont excrétés dans les urines, le reste étant éliminé dans les selles. Moins de 1 % de la dose est excrété sous forme active inchangée. La demi-vie d'élimination terminale (t½) est de 10 heures. Chez les volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours environ.

Il n'y a pas eu d'accumulation plasmatique après administrations multiples à la dose préconisée de 100 mg une fois par jour. Toutefois, aux doses supérieures ou égales à 300 mg pour lesquelles la pharmacocinétique de sitaxentan n'est plus linéaire, des concentrations plasmatiques beaucoup élevées et non proportionnelles ont été retrouvées.

Populations particulières

Une analyse de pharmacocinétique de population et la compilation des données pharmacocinétiques issues de différentes études ont montré que le sexe, la race et l'âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sodium sitaxentan.

Troubles de la fonction hépatique

L'influence des troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du sodium sitaxentan n'a pas été évaluée (Voir rubrique Contre-indications).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Un effet indésirable connu est la sensation vertigineuse qui risque d'influer sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Lors d'études de toxicité à doses répétées, des modifications hépatiques dose-dépendants (poids, hypertrophie centro-lobulaire, nécrose occasionnelle), une induction des enzymes hépatiques métabolisant le médicament et une légère diminution des paramètres d'érythron ont été observés chez la souris, le rat et le chien. A fortes doses, une augmentation du temps de prothrombine dose-dépendant et du temps de céphaline activé (TCK) a également été observée, principalement chez le rat, et accompagnée d'une coagulopathie (saignements) a été observée chez le rat et le chien, mais pas la souris. La signification de ces observations en ce qui concerne l'homme, est inconnue.

Une atrophie tubulaire testiculaire a été observée chez le rat, mais pas chez la souris ou le chien. Lors de l'étude sur 26 semaines, une atrophie tubulaire séminifère diffuse modérée à prononcée était présente à une très faible incidence, alors que lors de l'étude sur 99 semaines, une incidence légèrement accrue et dose-dépendante d'atrophies focales d'intensité minimale à légère était retrouvée à des doses correspondant à 29 à 94 fois l'exposition humaine.

Les études de toxicité de la reproduction ont été menées uniquement chez le rat. Thelin n'a pas eu d'effet sur la fertilité aussi bien chez les mâles que chez les femelles.

Le Thelin s'est révélé tératogène à la dose la plus faible testée chez le rat, correspondant à des expositions égales à plus de 30 fois le niveau d'exposition humaine. Des malformations dose-dépendante de la tête, de la bouche, de la face et au niveau des gros vaisseaux sanguins ont été observées. La dose sans effet toxique n'a pas été établie. L'administration de Thelin à des rats femelles de la fin de la gestation jusqu'à la période d'allaitement a entrainé une diminution de la survie de la portée avec apparition d'une aplasie tubulaire testiculaire et l'ouverture différée du vagin à la plus faible exposition testée (17 à 45 fois le niveau d'exposition humaine). Des foies de grande taille/forme anormale, un retard de développement de la fonction auditive, un retard de la séparation préputiale et une réduction du nombre des implants embryonnaires sont apparus avec des doses maternelles supérieures.

Les tests in vitro et in vivo de toxicologie génétique n'ont fourni aucune preuve de risque génotoxique cliniquement pertinent.

Thelin ne s'est pas montré cancérogène lors d'une administration à des rats pendant 97 à 99 semaines ou à des souris transgéniques p53(+/-) pendant 6 mois.

Pas d'exigences particulières.

Comprimés enrobés jaunes à orange en forme de gélule, marqués en creux « T-100 » d'un côté.

Blisters en aluminium à dos en papier/ACLAR/PVC contenant 14 comprimés.

Le carton contient 28 comprimés.